Los portugueses del Brasil nunca se habían conformado con su forzada retirada de la Banda Oriental en 1812. Continuaban dispuestos a extender sus fronteras hasta el Río de la Plata y seguían siendo lo bastante poderosos como para hacerlo. Poseían incluso mayores recursos que en 1812. El final de la guerra en Europa dejó disponibles a una poderosa división de tropas veteranas bajo el mando del general Carlos Federico Lecór para servir en América. Al mismo tiempo quedó claro para los portugueses que tenían poco que temer de Buenos Aires. Ahora los centralistas porteños recibían con alborozo una oportunidad de destruir a Artigas y a sus federalistas, y Pueyrredón no tuvo escrúpulos en entrar en connivencia con Brasil contra el enemigo común. El pretexto fue casi una formalidad: Artigas había incorporado a la Provincia Oriental parte de la provincia de Misiones, reclamada por Portugal. Declarando que Artigas tenía una “influencia perturbadora”, los portugueses invadieron en agosto de1816. Las fuerzas superiores de Lecór avanzaron inexorablemente en dirección sur por tierra y por mar, prometiendo a los orientales paz y prosperidad como parte de un Brasil Más grande. Artigas. Como menos fuerza y capacidad de lucha, se vio forzado a rendir Montevideo en enero de 1817 y a concentrar sus esfuerzos en el interior; allí dirigió una tenaz campaña de guerrillas.
Artigas tenía que combatir en dos frentes. Mientras los centralistas de Buenos Aires actuaban en colusión con sus enemigos en la Banda Oriental, También intentaban subvertir su posición en el litoral. Mediante una combinación de fuerza armada y diplomacia, Buenos Aires se esforzó por sacar fuera de la Liga Federal a los caudillos. El intento militar fue un fracaso. La salvaje caballería montonera y las guerrillas gauchas de Santa Fe y Entre Ríos derrotaron a los ejércitos porteños y tomaron la ofensiva contra Buenos Aires, derrotando a los centralistas en Cepeda (1° de febrero de 1820). Estas victorias contrastaban vívidamente con los descalabros que sufría el Protector. Los portugueses infligieron una decisiva derrota a sus fuerzas en Tacuarembó el 22 de enero de 1820, y Artigas con el resto de sus fuerzas tuvo que retirarse a través del río Uruguay hacia Entre Ríos. Ahora las posiciones se habían invertido; la victoria contra Buenos Aires realzaba la estatura de los caudillos federalistas y los colocaba fuera del control de Artigas. Después de Cepeda, López y Ramírez eran líderes poderosos e independientes, árbitros de la política en el litoral; y no tenían más deseos que Buenos Aires de verse implicados en la guerra de Artigas con Brasil. Artigas no formó parte del interprovincial Pacto del Pilar, y en las discusiones que siguieron “apenas se le mencionó”. Ahora tuvo que sufrir la dura lógica del provincialismo cuando sus propios colegas provinciales se separaron de la Liga Federal. Pronto los caudillos le fueron abiertamente hostiles, y el Protector de los Pueblos Libres se quedó solo con el apoyo de Corrientes y Misiones. Ramírez aceptó armas provenientes de Buenos Aires y se volvió con fuerza salvaje contra su antiguo aliado, derrotándolo en el campo de batalla, y empujándolo hacia las soledades del norte de Corrientes. El 5 de setiembre de 1820, Artigas cruzó el río Paraná yendo hacia Paraguay en busca de un refugio temporal. El dictador doctor Francia insistió en que el asilo debía ser permanente. Artigas no volvió jamás al mundo exterior, y murió en Paraguay treinta años más tarde.
Mientras las provincias del Río de la Plata combatían ruinosamente entre sí, las fuerzas portuguesas de ocupación se aseguraron el control del territorio conquistado. En julio de 1821, un Congreso Oriental subordinado al nuevo régimen votó la incorporación de la Provincia Oriental al imperio portugués como Estado Cisplatino, y al año siguiente se convirtió en una provincia del Brasil independiente bajo el gobierno relativamente ilustrado, aunque absolutista, del general Lecór. Éste tenía el apoyo de muchos de los más ricos estancieros, posiblemente alarmados por el primitivo populismo de Artigas, tranquilizados por los valores sociales señoriales del Brasil y satisfechos por la vuelta de la ley y el orden al campo. Incluso tuvo un apoyo mayor de los comerciantes de Montevideo, que recibieron con alborozo la vuelta de la estabilidad y se prepararon para beneficiarse de la política de puerto abierto. Estos años dorados del Estado Cisplatino solo se vieron estropeados por dos cosas: la duradera, aunque adormecida, exigencia del territorio por parte de Buenos Aires, y la supervivencia de un movimiento de resistencia entre los propios orientales.
Artigas fue una víctima de sus propios ideales, destruido por el propio provincialismo que había ayudado a crear. Pero en su patria dejó un programa y el núcleo de un movimiento de independencia y esto no podía ser destruido. Juan Antonio Lavalleja, un oficial de Artigas y veterano de las guerras patrióticas, fue el primero en revivir la idea de liberación. Después de un fracasado intento de provocar una revuelta en Tacuarembó, huyó hacia Buenos Aires y allí formó una organización revolucionaria en el exilio. Las noticias de Ayacucho (diciembre de 1824), la última gran victoria del ejército de Bolívar, dio rienda suelta a un torrente de fervor nacionalista en Buenos Aires; ahora la Provincia Orienta era la única parte de la Sudamérica española que estaba bajo dominio extranjero. Mientras Buenos Aires preparaba la guerra con Brasil, los propios orientales dieron el primer golpe. Un grupo de voluntarios dirigidos por Lavalleja, los Treinta y Tres Orientales, cruzaron el Río de la Plata en barcas el 19 de abril de 1825 y desembarcaron cerca de Colonia para activar el latente movimiento de resistencia en el interior. Los patriotas proyectaban algún tipo de autonomía todavía no muy definida; su dependencia del apoyo les impedía hablar de independencia absoluta. La expedición de los Treinta y Tres fue privadamente financiada por un grupo de estancieros de Buenos Aires dirigidos por Anchorena. ¿Era ésta una inversión para el futuro? ¿Aspiraban los estancieros porteños a continuar controlando a un competidor? El gobierno porteño tenía objetivos muy claros. Desde octubre de 1825 empezó a financiar y apoyar a los patriotas, no para la independencia sino para la unión con las Provincias Unidas. A despecho de su ambigüedad política, la revolución pronto dominó el campo, extrayendo al principio sus apoyos de los gauchos y de los pequeños estancieros; pronto el dominio de Brasil quedó confinado a las ciudades, y Lavalleja se convirtió en gobernador de la Provincia Oriental. Brasil respondió declarando la guerra a las Provincias Unidas en 1825.
